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印度何以成为“世界癌症病人药房”

肿瘤情报局<更多内容2019-08-16 10:31:08

撰文/詹涓

原研药、仿制药、假药:肿瘤药市场的正品、超A和假货

据印度媒体报道,上月初,一名中国男子在印度首都德里的英迪拉·甘地国际机场因携带大量的抗癌药,在入境时被捕。这个案子最离奇的地方在于,印度是全世界闻名的廉价抗癌药物生产基地,几乎所有知名药企最有效的靶向药物,这里都能生产出仿制药,而中国的情况正相反,正如在中国闻名的肿瘤病人通过各种管道,去吃那些便宜得令人发指的肿瘤仿制药的一个电影所描述的那样,吃不起或买不到正品原研药的肿瘤患者在寻找各种渠道购买印度药。

为什么会有人从中国携带抗癌药进入印度?

这证实了业内长期流传的一个猜想:印度知名大型药企生产的抗癌药物固然靠谱好用,但现在这个市场已经做滥了,在中国沿海某些省份甚至出现了地下药厂,将原料加工包装后运往印度和孟加拉等国,再由这些国家以“代购”的形式重新卖回给国内病人。一些代购论坛上已经出现了如何通过观察药物的外观、药瓶印刷字体、防仿二维码鉴别、做溶解试验等方式,识别真假格列卫、易瑞沙等癌症靶向药物的技术帖。

在这个故事里,出现了三种药物:原研药、仿制药、假药——放在时尚圈,大致就是正品、超A和假货的区别。

世界“癌症药物生产流水线?”

今年有一条新闻在新西兰引起了舆论哗然:一位患肺癌的新西兰居民苦于药费过于昂贵,最后转而购买印度仿制药。

新西兰实行的是全面公费医疗保健体系,比方说生宝宝或者去公立医院住院,本国居民都不用带着钱去,这是一项颇让新西兰人感到自豪的福利,不过具体到部分药物,情况就不是这样了。

和中国的基药目录一样,新西兰每年也会更新一份药品补贴清单,上这个清单的药物,每种买起来只需要自付5新币,但问题是,这位名叫Baden Ngan Kee的54岁肺癌患者发现,在他的肿瘤转移到脑部后,医生开出的三种处方药(其中包括一种靶向药和一种止痛药)全部未上清单,这意味着他每月要承担2.3万新币的费用。为了妻子和三个年幼的孩子,他想多活一年,于是转而在谷歌上搜索相关信息,结果发现如果使用印度的仿药,他每月花费为不到1300新币。在新西兰的印度裔移民的帮助下,今年4月他从印度获得了救命的药物,海关也顺利给予放行。使用质谱仪,他测试后发现原研药和从印度购买的仿制药的化学性质完全相同。正是拜印度仿药所赐,Baden现在仍然保持着非常好的生活质量,并且开始发起公益活动,旨在让更多新西兰肺癌患者获得廉价药物。

同样的,美国、英国等发达国家的居民每年也从印度购买大量抗癌药,印度甚至诞生了一批获得国际领先认证的私立医院,病人们发现,即使每年频繁来到印度,住最贵的医院,其医疗支出也比在本国购药便宜。至于第三世界国家则更不用说,权威医学杂志《柳叶刀》曾在2013年的一篇文章中称,考虑到中低收入国家肿瘤患者人数增长,而领先药企并未对这些国家的患者予以显著的让利、执行梯度定价,导致这些国家的患者严重依赖仿制药,其中又以印度生产的仿药为主。但印度所产的救命的肿瘤仿制药品,客观上因为没有得到原厂家的授权与部分国家的批准,而被普遍认为是“假药”。

在制药业,肿瘤类药物是一门巨大的生意,几乎所有主流药厂目前都在生产抗癌药,目前全球制药业销量最好的前20种抗癌药,每年带来逾500亿美元收入,其中光是位居榜首的罗氏的利妥昔单抗(Rituxan,商品名美罗华,适用于慢性白血病和淋巴瘤)、贝伐珠单抗(Avastin,商品名安维汀,适用于结肠癌、卵巢癌等实体癌)和曲妥珠单抗(Herceptin,商品名赫塞汀,适用于胃癌、乳腺癌等癌症)这三种药年销售额就达到210亿美元。肿瘤药物价格昂贵,而印度尚属于低收入国家,人均GDP不到1500美元,绝大多数患者完全不可能负担哪怕几粒药,因此在2011年,印度以国家的名义,向全球的肿瘤药品厂商发起挑战,通过更新该国基药清单,鼓励仿制抗肿瘤药物,部分州的病人甚至可免费获得这类仿药。事实上,也就是开始公开地窃取这些药厂的专利。现在,所有主流抗癌药物,包括化疗药和靶向药,在印度均有仿制药。而印度也因此被认为是侵犯知识产权过度的国家之一。

《肿瘤学年鉴》2013年发表的一篇论文统计称,印度的仿制药平均销售价比其原研药低64-91%,患者因此平均每疗程可节省高达数千美元,印度的卫生系统每年节省的资金可达8.43亿美元。

仿制药概念美国提出,印度成仿制药大国?

人们对仿药的概念,似乎就是质量次那么一点的药,甚至是假冒伪劣产品。但印度正规厂家生产的仿制药其实并不属于假药的范畴。

药品分为三类:处方药、一般药与非处方药。处方药指的是受专利知识产权保护的药品,一旦被一家制药企业注册,其他企业就不可以制造和仿制,而其他两种则不受专利法保护。而仿制药是一种在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上与原研药相同的一种仿制品。

《我不是药神》中的原型人物叫陆勇,他曾因为帮助白血病病友从印度大批代购“格列卫”的仿制药,而被起诉“销售假药罪”,但这个罪名被最终撤销了。其中部分原因在于,按照严格规范合法生产的仿制药并不是假药、劣药。相比之下,今年长生生物的百白破疫苗效价不合格,有效成分不足,有可能导致孩子们的免疫保护效果受到影响,这种产品则确实属于我国《药品管理法》中的“劣药”范畴。

药企研发一种新药,从实验室研究、到临床测试再到最后获得监管审批,需要花费大量时间和经费,2003年时一种新药的上市费用约为8亿美元,到了2014年已经飙升到26亿美元,福布斯统计发现,有部分新药甚至需要50亿美元的成本投入,投入10年以上临床试验时间——而且新药研发是一项非常悲壮的事业,在所有研发项目中,只有大约10%能最终上世,失败率极高。

为了保护知识产权和原研药厂的利益,鼓励创新,各国一般会给予一种新药20年左右的专利保护期,如果药企满足特定的要求,比如还专门对儿科病人做了临床试验,做出了儿童用药,那么专利期还能再延长五年。这就是一家药企堂而皇之的垄断产品,因为市面上独此一家,药企往往能卖出高价,所得的资金可以用于其他新药的研发,如此建立从研发到上世的良性循环。

举个例子。美国辉瑞公司研发的蓝色小药丸(俗称“伟哥”)于1998年进入美国市场,2001年获得了中国专利,2004年一度被国家知识产权局复审委以“专利公开不充分”为由裁定该专利无效,直到2006年辉瑞经过诉讼,拿回了在中国的专利。这些年来,一直是辉瑞的“金鸡”,在中国一粒卖到128元左右,年销售额过10亿元人民币,而全球销售额达到16亿美元左右。

但问题是,市场上如果都是昂贵的原研药,老百姓恐怕很难承受药费,对于各国医保来说也会构成沉重的负担,所以在1984年,美国率先提出了仿制药的概念,通过《药品价格竞争和专利期修正案》规范了仿制药竞争规则,使仿制药行业成为正规的合法行业。新药上药前的规范动作是动物实验,人体临床一期二期三期试验,然后经过四期临床放大试验,证明疗效确切、安全可靠。而仿制药不需要上述试验,只要证明自身与原产品生物活性相当即可,这样就能压缩药品的上市时间,让更多药物参与到市场竞争中,显著降低药费成本。如今全球处方药市场上,仿制药已经占到了80%。

还是以万艾可为例,这几年该药在各国陆续专利到期,比如2012年在韩国到期,在该国售价骤降到前一年的5%;到了2014年5月,万艾可在中国的专利到期,在到期前,国内也已有约20家企业开始等待国产伟哥的仿制药批文。此外在国际市场上,辉瑞自家的下属公司Greenstone和以色列仿制药巨头梯瓦制药(Teva)都已生产万艾可的仿药,其中梯瓦属于“霸王硬上弓”,2010年在万艾可专利尚未到期前就已经开始生产该种仿药,几年专利官司打下来,双方取得和解:梯瓦可以继续生产仿药,并在美国市场上销售,但要向辉瑞支付一笔数目不详的费用,这笔钱付到2020年为止。

自设专门法律为仿制药与全世界药厂开战

在仿制药的生产和销售中,常常出现这类公司与公司,甚至政府与政府之间的博弈。这需要企业和政府部门吃透相关国际法规,同时平衡好其短期和长远利益。

前面说到,各国药企一般都是在本国专利法规的框架下生产仿制药,专利期未满时就急着生产,分分钟可能要吃官司,而且国际专利官司打起来相当劳命伤财,但印度在这方面特立独行,该国已经很多年无视国际社会通行的专利制度生产仿制药了,而这也正是连发达国家的病人都去该国购买某些癌症药物的原因。

印度人自己说,在仿药方面,我们可是依法办事的——这倒也不假。

依照的法律,首先是1970年的《专利法》,这部印度独立后的首个专利法律规定对食品、药品只授予工艺专利,不授予产品专利。这意味着印度本土药企可以通过“逆工程”的方式对外资药企产品进行仿制,等于是说印度放弃了对药物化合物的知识产权保护,使得本国企业能够获得大量仿制药的生产许可。这么一来,几十年前印度出现了大量本土药企,而跨国药企纷纷撤离。

印度政府还同时出台了《药品价格控制规则》(DPCO),坚持食品和医药消费是穷人不可剥夺的基本权利。正如甘地夫人在1981年世贸组织日内瓦大会上说:“富裕社会认为,花费巨额资金去研发新药和生产工艺以减缓病痛和延长寿命是理所当然的。在此过程中,制药业成为了一个强大的产业……我认为,在一个良好秩序的世界中,医药发现是应该没有专利的,不应该从人的生与死之间牟取暴利。”

到了1994年,印度加入世贸组织了,按道理其专利法应该与国际贸易同步,遵循《与贸易有关的知识产权协定(TRIPS)》,但印度作为发展中国家,又将TRIPS生效时间顺延了10年,为本国药企争取到了宝贵的野蛮生长期。

进入2004年,该国再次强调发展中国家的身份,要求对药物执行“强制专利许可”, 一般来讲,这类强制许可主要是为了防止落后国家买不起专利药,导致该国有可能陷入传染病灾难时而使用的,应该满足两个必要条件,其一是国家因为特定的药品问题陷入了“紧急状态”,其二是为了保护“公众利益”,比如非洲一些国家获得治疗疟疾、肺结核或者艾滋病的药物专利,遵循的就是该条款。

而中国专利法也有相关规定,但一直没有出过这个大招。但印度把强制许可的药物范围涵盖到了癌症、慢性病等领域,比如在2012年批准了肾癌药物索拉非尼(商品名“多吉美”)的专利强制许可,2013年又陆续将乳腺癌化疗药物赫塞汀、伊沙匹隆和白血病治疗药物施达赛也给强制许可了。

印度政府对德国制药巨头拜耳生产的多吉美的案例创下了此类强制许可的先河。多吉美主要用于治疗肾癌和肝癌,在印度至少有10万人患有不同类似的肾细胞癌,此外每年有3万名新患者被诊断出,近2.4万名患者死亡。对于这种药物,拜耳向印度的每位患者每年收取约66812美元的费用。而印度Natco公司生产的多吉美仿药每月费用仅为174美元。

2012年,印度专利局根据《印度专利法》第84(1)条发布强制许可,理由包括:

a)公众对专利发明的合理要求未得到满足,或

b)专利发明未以合理的价格向公众开放,或

c)该专利发明不在印度境内。

拜耳在印度高院上诉,最终也未能成功。在这个案例后,多家跨国药企也跟着栽了跟头,其中包括生产格列卫的瑞士药企诺华公司。在败诉后,诺华印度分公司执行主管伦吉特·沙哈尼(Ranjit Shahani)表示,“印度的知识产权体系不是那么叫人振奋。”而美国的药品研究和生产商协会发表声明称:“保护知识产权是发现新药的基础,为了解决印度病人面临的真正的卫生挑战,印度大力倡导支持新药研发的政策环境至关重要。”

不过在国际社会对此也有不同的声音,《纽约时报》就发表社论称:“(这一决定)可以帮助贫困患者以他们能够承受的价格获得药物,同时保留对真正创新的激励。”

由于原研药在印度的保护力度较低,而且在印度的主场上打专利官司很难打赢,因此欧美药企有时只能主动低价出售专利药的特许使用权,在某种意义上,这样总比被人强行仿制,到头来竹篮打水一场空要划算点,而且进行此类技术转让,也能更好地保障药品质量。吉利德公司的丙肝明星药索磷布韦片(Sovaldi)号称全球最贵的药品,一粒标价1000美元,但有99%的可能在12周的疗程里取得突破性的治疗成果,令患者免于肝移植的厄运,而这家公司在2014年最终同意与印度七家仿制药商达成合作协议,允许这些公司以每粒10美元的价格将索磷布韦销往101个发展中国家,吉利德只收取特许使用费。药效别无二致,但价格有天壤之别,这就导致一些没有医保的美国人甚至开始前往印度购药。该药于2017年获得中国药监局批准,进入了有1000万丙肝患者的中国市场,售价为一个疗程近6万元人民币。

如此一来,印度的仿制药企业可以说是在政府的保护下,从1970年以来一直走在仿药的前列,成为了“世界药房”。这个国家生产了全球20%的仿制药,药品出口到世界上200多个国家。据世界卫生组织估计,世界上近30%的人口无法获得基本药物,非洲和亚洲一些国家的这一比例更是高达50%以上。药品的成本是阻碍药品获取的主要因素,而廉价而优质的仿药为全球卫生事业做出了贡献,联合国儿童基金会、无国界医生、乐施会等国际救援机构广泛采购的都是出产自印度的仿制药。

印度有超过500家经过美国FDA认证的制药工厂,2017年全球7大仿制药公司中,印度就占了两席。2017至2018财年出口额为172.7亿美元,主要出口国是美国。仅在2017年,印度药企就获得了美国FDA的304份仿制药批准函。

至于美国,它最先提出仿制药的概念,在使用方面也毫不含糊,据仿制药协会统计,2014年,仿药已在美国开具的处方中占据88%,使用仿药为美国节省了2540亿美元的卫生支出。

印度仿制药的假药、劣药之争

如今,制药业已经成为印度经济的重要组成部分,2017年产值达到330亿美元,该领域吸引了大量人才,包括从欧美返回印度的“海归”。与很多人的印象不同,印度仿药公司中排名前几名的头部公司,其管理十分规范,而且每年在研发方面投入力度很大。在过去6年里,印度顶级制药公司的研发支出增长了3-6倍。比如印度排名第一的太阳制药(Sun Pharma)的研发支出约占销售额的9%,位居第二的卢平制药(Lupin)的研发支出占销售额的13%至14%,排第三的雷迪(Dr. Reddy's)的研发支出则占到了12%左右。激烈的竞争使得印度这些药企不仅做出仿药的速度极快,而且一些已经开始走上了自主研发生物制药的道路。所以从这些顶级公司购得的仿制药,其质量通常是有保障的。

但问题是,印度注册的药厂超过了2万家,考虑到这个国家腐败丛生的问题,其他很多小药厂是买到个批文就上马制药的,所以印度有业内人士估计,在所有生产的仿制药中,只有1%按美国或欧盟要求进行了质检。在2015年-2017年的三年间,美国FDA向印度的制药公司发出了31封警告信,主要涉及严重的数据完整性问题,包括数据删除、操纵或伪造测试结果。

据一家媒体记者在印度暗访时,就曾称在印度如何辨别一家印度药企是否合规其实是很难的一件事,印度有些药品的审核是在邦一级政府完成的,药企也可能委托某个生产机构生产,并没有统一的渠道去核实所有信息。

据《印度时报》报道,2014年印度生产的药中25%为假药,假药市场规模在2017年将达到100亿美金,目前还未有权威的药品核实体系。假药可以做到包装逼真,且含有一定有效成分,患者唯一能做的是,去正规的药店买。也许你会遇到好的运气。

另一个问题则与印度平民的健康和生命权有关。仿药在接受生物一致性评价时,需要做生物等效性试验,以证明这种药物的活性成分和安全性与原研药一致,这类试验也需要进行临床测试,所以印度相应地诞生了庞大的外包临床试验业,服务对象不仅包括印度本土的药厂,也包括大型跨国原研药企和像以色列梯瓦和美国迈兰(Mylan NV)这类海外仿药巨头。

印度人口基数大,贫困率和文盲率高,所以这类试验公司很容易物色到大批人参加测试。但测试的伦理性、科学性几乎是空白。这就导致很多人为了赚取一次试验1万-3万卢比(约合147-441美元)的费用,丝毫不理会世卫组织要求的参加不同药物试验需要有起码90天间隔的要求,而这不仅会导致临床数据权威性受损,也会严重威胁到受试者的健康。此外,受试者几乎很少签署试验知情同意书,无从知晓参与试验可能带来的危险。印度官方机构工业发展研究院于2015年发布的一份研究显示,在2005-2012年间,有约2800名参加药物临床试验的人死去。

“仿药的仿药”:中国仿制药可靠吗?

中国是仿制药大国,95%以上的西药是仿制药,近5000家药企约有90%是仿制药企业。不过出于对WTO和专利法的尊重,中国只会在原研药过期的情况下,才会开始提交仿药申请。这也导致了一个复杂而纠结的局面:中国的大量患者,比如肿瘤、丙肝患者,要么因为药品还未进中国,要么因为原研药太贵,只能吃印度药。

此外,中国的仿药水平有限。因为仿制药质量不太行,很多医院为了稳妥起见,同一种适应症在招标时就会同时招一个原研、一个仿制药。为什么不行?一方面是在2007年以前,国家药监局的批文发得太多,而且不同地方对仿药的监管要求不同,这就导致大量仿制药成了“仿药的仿药”,如果说首仿药跟原研药学得有八分像的话,对首仿药再仿制的药又打了个折扣,部分药厂出品的药物质量极其低劣。好在2016年国务院正式发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,目标就在于大浪淘沙,将劣质仿制药企大量清除掉,确保普通病人也能用上价廉物美的药物。

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