1644年,清兵入关,李自成大顺军不敌,望西而逃。清兵追至京城,李自成已直奔陕西。清军马不停蹄,重挫大顺军于保定、定州, 旋即占据山西、山东。五月, 明福王 朱由崧于南京称帝, 改元弘光,史称“南明”。十月一日,顺治在京登基,改国号为大清。

1645年初,清兵分两路攻入陕西, 李自成迎击清军于潼关, 激战之后, 大顺军放弃西安, 东下湖北。清军穷追不舍, 大顺军节节败退, 军心涣散。李自成行至湖北通山县, 被当地乡勇所杀。李自成余部十万余人进入湖南, 与明湖广总督何腾蛟等联合抗清。

五月, 清军占领南京, 弘光帝亡。镇江总兵郑鸿逵护驾唐王朱聿键至福州, 改元隆武。郑鸿逵众兄弟因功高劳苦, 皆封侯进爵。其兄郑芝龙拥兵自重, 尤以水师雄霸东海, 垄断海上贸易。郑芝龙之子郑成功受封为忠孝伯、御营中军都督, 奉命率兵与清军作战于闽、赣。1646年,清兵分三路,由仙霞、杉关、福宁入闽。时郑芝龙已暗降清朝,尽撤水陆防兵,顾自逃回老家安平。清兵长驱直入, 席卷闽中各地, 灭隆武帝于汀州。郑成功领兵避往金门,聚众数千,坚持抗清。

1646年,桂王朱由榔称帝于广东肇庆,建年号为永历。1647年,清兵攻陷广州,大顺军郝摇旗护桂王逃至广西。1648年,大顺军与何腾蛟、瞿式耜合军作战, 大败清兵于岳州、全州,收复衡阳、长沙等地。江西、广东之降清明将,纷纷倒戈叛清。南方多处农民军奋起响应,中原农民军及陕甘回民也揭竿而起。于是乎南北呼应,势相连结,清朝势危。然桂王政府结私营党,争权夺利,未能乘机反攻,清军得以喘息,夺回湖北和广西。1649年,何腾蛟、瞿式耜先后在湘潭、桂林战死,大顺军撤回巴东荆襄,继续抗清。1652年,朱由榔联合张献忠大西军余部共同抗清。李定国率军八万东出广西,反攻湖南,南入广东。"李定国桂林、衡阳之战,两蹶名王,天下震动。" 刘文秀则率大西军步骑五万出川南,大败吴三桂,克川南各州县,西南七省一时为南明所据。1659年,吴三桂攻下云南,桂王流奔缅甸,吴三桂穷追不舍,李定国设伏于磨盘山,不料内奸泄密,吴三桂先发制人,双方伤亡残重。1661年,吴三桂率兵入缅,执桂王至昆明而杀之。次年,李定国忧愤而死。1664年,清朝集四川、湖北、陕西三省之兵力,剿灭大顺军于巴东荆襄。

郑成功踞守金厦,征战于闽粤之间。数年后,拥兵十万余人。郑成功善于经商,尤甚于其父郑芝龙,东西两洋,皆有郑氏商船经营海外贸易,故军饷充足,兵马无忧。清兵不谙海战,屡攻不下金夏弹丸之地。郑成功连年出兵漳、泉、福州,却得而复失,遂欲北伐以谋大计。1659年,郑成功率大军20万,船数千艘,沿海北上,溯流长江,直逼南京,并占镇江、芜湖等地。郑成功围城半月,却举棋不定,贻误战机,遭清兵反攻后,败退于江上,遂顺流东下,攻崇明不克,便撤回厦门。郑成功于1661年收复台湾,在此屯兵恳荒,养晦待时。次年,因壮志未酬,积愤成疾,英年早逝。

1673年,降清明朝将领吴三桂、耿精忠和尚之信等又先后起兵反清,史称 "三藩之乱”。吴三桂起兵云南,尚之信起兵广东,耿精忠起兵福建,郑成功之子郑经也乘势攻占泉、漳、温州等地。三藩之乱历时八年,为清兵所平息,而郑经则退回台湾。1683年,清廷派台湾降将施琅大举进攻台湾,郑成功之孙郑克塽战败投降。四十年之抗清斗争至此烽消烟散,中国人口则锐减三分之一。